这两天，全球的新冠确诊病例，已经超过了360万，其中死亡人数超过25万。
截止目前，虽然很多药物都在进行测试，但是全人类依然没有确定的，治疗新冠肺炎的特效药。
疫情在很多国家还在持续，隔离和封城仍在继续….
然而，隔离和封城却不能永久的解决问题。 很多国家都认为，最终能解决新冠问题的，只有疫苗…..
那么，
对抗新冠病毒的终极武器——疫苗的进展怎么样了？
什么时候人们才能获得这种人体内的“防病毒铠甲”，让生活尽快恢复正常？
成了现在很多人最关心的问题…..
然而，关于疫苗的研发，世界上很多国家的专家都已经表示过，
“新冠疫苗的研发是个异常艰巨的任务，最快最快，也预计需要12个月到18个月……”
所以，一个严峻的现实就是：
新冠疫苗不可能这么快出来，而且，这个12-18个月的预估，已经大大小于正常研制疫苗所需的时间了…..
那么问题来了，
从研制到生产出一个疫苗，
一般都需要多久？
这个问题，我们可以看看一些我们更为熟悉的疫苗作为例子。
这个表里列出了一些常见的疫苗从开始研制到上市所需要的时间。
从上到下依次为：
水痘疫苗，28年
鼻内用流感疫苗，28年
人类乳头瘤病毒疫苗（HPV）,15年
轮状病毒疫苗，15年
儿童联合疫苗（类似百白破三联疫苗），11年
新冠病毒疫苗目前最快预期目标，18个月…
可见，疫苗研制是一个相当漫长的过程…
除了上面的例子，我们可以说说一些我们常见的疾病..
在非洲肆虐，死亡率极高，让人“谈埃色变”的埃博拉病毒…
对于埃博拉病毒疫苗的研究，早在20年前就已经开始，而目前只有一种疫苗实地在埃博拉疫区进行了测试，最终在去年得到了欧盟的审批通过…
2015年在巴西肆虐，会导致新生儿畸形的“寨卡”病毒…
目前研究最快的疫苗也还在临床试验阶段….
更不用说导致艾滋病的HIV病毒，从艾滋病发现到现在的这几十年间，各国投入上百亿美元的资金。 至今为止能进入临床试验的HIV疫苗不超过10个。 而且目前没有一个能显示出有明显的效果。 几十年过去了，HIV病毒的疫苗至今没有研制成功…
而人类历史上，目前也没有成功研制出对抗任何一种冠状病毒的疫苗。
虽然有过不少针对SARS 和 MERS两种冠状病毒疫苗的研究，但是很多也都停留在临床试验阶段。
于是我们就要问，
研制疫苗都有什么流程？
为什么需要这么久？
可以看一下，这个正常疫苗研发的周期图。
做一个预估，
从今年开始研制新冠疫苗，如果按正常的疫苗研制流程的话，大概疫苗什么时候可以上市。
1 首先，是疫苗的科学研究阶段。目前对于疫苗的研究，已经不局限于传统的减活毒株的方式。
科学家现在已经发展处重组腺病毒疫苗，mRNA疫苗等等跟各种研制路线….
(来源：上观）
虽然这些都是已经相对比较成熟的方法，但是用这些方法研制出针对新冠病毒的疫苗，正常来说可能需要1年以上的时间。 这其中还包括了进行各种动物实验的部分。
2 下一步，是临床前准备的步骤。
这通常是建立一个小型的生产设备，生产出少量足够接下来来人体实验用的疫苗。
同时，进行一些人体实验的审批工作等。
这通常需要2年左右的时间。
3 如果准备步骤都没问题，那下一步就要是开始临床测试了。
临床测试通常要分成三期进行，
第一期的试验范围大概几十个人。 主要是测试这种疫苗注射到人体后的安全性，看看会不会有重大的安全风险。
第二期的范围大概几百人。 主要是看看疫苗是否能产生对应病毒的抗体，以及所需的剂量。 进一步判断什么样的剂量合适。
第三期才是相对于比较大范围的测试。 参与测试的可能几千甚至上万人。 主要综合看看疫苗的整体保护能力。 给一些易感人群注射（比如医院的医生们） 看看注射疫苗的人群和注射安慰剂的人群，在接下来的一段时间里感染率的差异。从而判断疫苗是否有用。
这三期临床测试，通常又要用掉3-4年的时间。
4 一旦疫苗临床测试都得到通过，接下来，就将开始投入生产。
建设能够大规模生产的疫苗工厂，以及生产出足够全球人使用的疫苗。 这也需要5-7年的时间。
5 疫苗生产出来后，还要等待各国监管部门的审批。 通常这也需要1年的时间。
所以，如果要按正常流程的话，新冠疫苗要等到研制出来，可能都要到2036年才能生产出来。 前后差不多整整16年….
那么，目前各国专家都说，希望能把疫苗能在12-18个月内研制出来。 这相当于把之前到2036年那么长的流程，压缩到2021年中就能投入上市！
那么接下来的问题就是，
我们究竟要采取什么样的非常手段，
才能把这16年的时间压缩到短短18个月？
那就让我一个一个步骤来说…..
1 学术研究阶段
目前人类研发一种全新疫苗的最快纪录是4年，但那是没有大流行病的正常时期，如今的非常时期，为了加快研发速度，势必要在研究阶段方方面面想办法进行压缩。
而首当其冲的，就是怎么加速学术研究阶段。
学术研究的过程很耗时间的一个重要原因就是：
我们之前说过，人类也从未推出过一款冠状病毒的疫苗…
无论是之前流行过的SARS还是MERS病毒，对应的疫苗也都还属于研制和试验阶段，没有取得完全成功。
要开始对一个新课题进行研究（比如新冠病毒的疫苗），按照通常情况下，正常研发需要找资金，获得项目的批准。 走正常的研究流程需要1-2年的时间。
不过，新冠当前，已经不再是“通常的情况”，各个医药研究的强国都在动用全国的资源和资金，全力资助各个有希望的疫苗研究的小组。
资金反而成了最不是问题的问题。
同时，由于现在疫苗已经有各种开发的路线。 为了尽可能快的加快研究。 最好的方法，就是让尽可能多的机构参与研发，同时开始所有疫苗开发路线的尝试。
根据不完全统计，以下是已经在研发疫苗的全球各机构的进度：
按临床试验的开始日期，从上到下依次为：
中国康希诺生物股份公司（CanSino）和中国人民解放军军事医学科学院(AMMS)（目前进度最快，3月中旬）
美国莫德纳生物技术(Moderna)（3月中旬）
德国BioNTech SE和美国辉瑞制药（Pfizer）。（4月初）。
美国伊诺维奥制药（Inovio Pharmaceuticals）（4月初）
中国科兴控股生物技术公司（Sinovac）（4月初）
武汉病毒研究所（Wuhan Institute）和国药控股（Sinopharm）（4月中旬）
牛津大学（University of Oxford）（5月初）
伦敦帝国大学（Imperial College）（5月初）
德国诺瓦瓦克斯医药（Novavax）（5月中旬）
德国CureVac生物制药（6月）
法国赛诺菲（Sanofi）和英国葛兰素史克（GSK）（7月）
美国Vaxart生物制药（7月）
美国Altimmune公司（8月）
比利时杨森制药（Janssen）(9月)
于是乎，各国优先给疫苗研究团队提供各种资源，同时多个方向和小组并行开展研究，这就可以极大的缩减科学研究的周期。
同时值得庆幸的是，之前的非典SARS和中东呼吸综合症（MERS）的爆发，给人类提供了关于冠状病毒的一点经验，所以，对于新冠病毒的研究，还不算完全从一张白纸起步。
一个典型的例子就是：
由于非典病毒SARS和新冠病毒Covid-19有80%的相似度。
两种病毒在入侵宿主细胞时，机制也是相似的。
都会使用刺突蛋白（spike proteins）和人体细胞的一种特别的接收器(ACE2)结合。
基于这样的研究经验，科学家们得以在疫情爆发初期，就快速发展出检测新冠病毒的手段。
同时很多在SARS和MERS上的研究成果，都可以直接转化用来研究新冠。
上面的很多研究团队，实际上就是这么做的。
一方面，在走全新开发和研制的道路，另一方面同时用已有的SARS或MERS的疫苗的开发路线，直接套用在新冠病毒上，生产出可供临床测试的新冠疫苗，尝试可行性。
于是，这就极大的压缩了学术研究和临床前准备的时间。
把开始临床测试的时间，从2022年直接压缩到2020年初。
这也是为什么很多团队可以在今年3月就开始临床测试的原因。
那么回顾一下时间表，现在就已经成了这样。
2 临床试验
疫苗的研究，并不是研究团队制成了疫苗，就可以批量的给民众打。 在这之间，还有大量的试验工作要进行。 试验疫苗是否足够安全，能否成功产生对应抗体，以及产生抗体后是否真的能对这个病毒有预防作用等等。
我们之前说过，疫苗投入临床试验也是有严格的规则的，要经过三期的试验。
第一期，几十人 — 安全性测试
第二期，几百人 — 免疫效果试验
第三期，上千甚至上万人 — 效果确认。
这每一期之间相隔数月，研究者们要仔细审阅试验中的反馈，然后才能继续后续阶段的试验。
这个过程原本相当漫长，以至于耶鲁大学的免疫学教授Akiko Iwasaki就坦言：
“如果传统的做法，根本没办法18个月完成。
所以为了尽可能快的加速疫苗的研制，临床试验的步骤也必须尽可能缩短，通过合并一些步骤，比如尽可能在更多的人身上测试，从而不需要额外的浪费一些等待时间。
而这其中可以做的，
1) 加快每一期的流程。
加速审批，加速志愿者的招募，加速试验的进行和数据采集。
2）合并有一二期临床试验，尽快去到试验第三阶段。
因为现在的一部分疫苗的研制，是在已有的SARS或MERS疫苗的基础上进行的。 而采用的方法，很多都是一些以前经过测试过的相对比较安全的方法。
比如腺病毒重组疫苗， 腺病毒已经是一种确认了对人类安全的病毒。 因此在这个基础上重组出的新冠疫苗，基本也是安全的。
这样，就可以把用来测试疫苗安全性的一期和用来测试疫苗产生抗体效果的二体进行合并，同时进行。 从而可以缩短临床测试的周期。
事实上，我们现在也是这么做的。
我们现在的一些新冠的疫苗，也采取了这样一二期合并的临床测试的方式。
3） 除了合并之外，还可以让每一期临床测试互相重叠。
比如在一二期合并临床测试的同时，就可以同时开始进行第三期临床测试的准备，志愿者招募等工作。 不需要等到一二期完全结束了之后再进行。
那么，如果都按这些加速的步骤来做，
我们再回到之前的时间表上看看。
按照之前已经加速的科学研究，我们可以从2020年初开始进行第一期临床测试的话，如果按照常规的流程，那要等到2024年底才能结束三期临床测试。
如果按照一二期合并，同时三期筹备同时开始，多期测试同时进行的话。
那么临床测试工作，最快到2020年中期就可以完成！
就这样，通过加速科学研究和临床测试，可以省下接近4年的时间。
但是我们同时也要注意到，这样赶进度的过程中，也可能出现各种风险。
比如这一番快速推进后，试验的结果不理想，疫苗反而让人更容易被病毒感染，又或者在注射以后病情加重呢？
很多后果都难以预料……
事实上，艾滋病药物和登革热疫苗的研发里就有过先例，因为出现一个名叫疫苗诱发增强（Vaccine-induced enhancement）的过程，导致病人身体出现了意想不到的反应，病情反而加重，风险大增……
因此，在临床测试的过程中，研究者一般不会用故意感染实验者的方式，来看接种疫苗后他们身体的反应。
而只能去找一些容易被感染的人来接种疫苗。 比如，一些家庭里已经有确认的新冠感染患者，那么就可以给这个家庭里其他人接种疫苗。 看接下来一段时间内，这些家人有没有被感染。
或者给一些医疗前线的志愿者接种，看他们在接下来的时间里，接种试验性疫苗的人群，有没有比同一个工作环境里没有接种疫苗的人群，传染率有没有显著的差异。
可见，要找到这些易感人群，让他们参与测试。 同时还要进行比较长的一段时间的观察，看他们自然感染的几率。 这都是比较花时间的。
然而这样一来又涉及一个问题：
如果疫情减弱了，这个测试过程反而会被减慢…
因为，没有这样良好的测试环境了…
之前SARS就是，当时也有很多团队在研制SARS的疫苗。 很多疫苗也成功进行了临床一期安全性的研究。
结果SARS消失了…
没有了SARS的高危环境，也就找不到足够的测试者，来判断疫苗是否真的有防护作用。 所以SARS疫苗的研制流程就这么中断了。
总之，在临床试验阶段，疫苗的推进也都是充满了复杂因素，以及不确定的后果。
无论如何，
如果早期试验成功了，监管机构可能会出台一些紧急使用条款，以便医生护士和其他关键的工作人员能立刻用上。即便是这些人，也顶多在今年年底之前。
牛津大学的科研人员这周透露，如果早期成功的话，有希望在9月开展紧急用途。
也就是说，
如果疫苗的研制流程一切顺利，在这几十个同时进行疫苗研究的团队里，真的有一种疫苗在临床测试结果里显示出了足够的安全性和效果。
那么，这种最早能够用在医生，护士身上的疫苗，也要9月才出来。
至于普通人，那又要另说了。
因为，这涉及到下面一个过程。
3 疫苗制造
一旦临床测试确认了一种疫苗既安全，又能有防疫效果的话。 也不意味着普通人马上就能使用。
合成几千只供临床测试的疫苗，生产几百万甚至几十亿支疫苗是完全不同的概念。
制造疫苗，又是一个漫长的过程……
不同疫苗需要的制造设施也是不同的，为了生产新的疫苗，制药工厂需要为新疫苗量身定制新的设施。
而且新的疫苗生产厂造价不菲，往往是普通药厂造价的3倍以上。
除此之外，还要符合严格的生化标准。建设工期有时候长达5年……
看看我们之前的时间线。
假设已经在2020年中期完成了疫苗的三期临床试验。
那如果按正常的流程和速度的话，
建立工厂和生产，基本要到2028年才能完成。 这样的速度，显然是不够的，也需要加速。
一般来说，建厂的事项，在临床试验进行到一半就要开始着手准备了。
为什么要这么早呢？
因为万一疫苗试验结果糟糕，审批不合格，就算不能分销，但也要保证有批量制造的能力。
可以说，批量生产疫苗也不是一个简单的工作。
哪怕比尔·盖茨这样的财力，也不是说修就能修，他曾在一单脱口秀里透露，曾经计划要修7个不同的疫苗工厂，结果最终只能完成两个。
事实上，整个美国能大规模生产的疫苗也就2到3种。
而为了加快疫苗进度，英国从4月开始，就已经在加速建立未来能够供应全英国人的疫苗生产中心。
这样，一旦疫苗成功研制，这个中心就可以全力开工。
所以，只要提前解决各种问题，制造疫苗的这一步同样是可以缩短时间的。
比如可以提前安排建造疫苗厂，预见未来疫苗能顺利通过监管机构的审核，到时便立刻投入生产。
这样，就可以把设立疫苗工厂和生产的时间，最快提前到2022年6月。
mRNA疫苗
除此之外，在生产阶段还有一个能缩短时间的因素。 那便一种新型疫苗，信使RNA疫苗，mRNA疫苗。
mRNA疫苗被比尔·盖茨称为6大改变世界的创新之一，是一种和传统疫苗不同启用机制的疫苗。
传统疫苗是通过向体内注射抗原，激活人体免疫系统识别这种抗原，形成获得性免疫，再次遇到这种病原体的时候，人体免疫系统就能快速启动识别，从而让人体免于感染。
而mRNA疫苗则是直接将编码抗原蛋白的RNA或DNA片段直接导入人体细胞内，在细胞内表达病毒蛋白抗原。
这省去了激活人体免疫系统产生抗体的过程，直接获得“抗疫魔法”。
而mRNA疫苗的一大优点是，不需要大规模的培育和提纯。 可以很容易的高效和高速的生产。
如果，这样mRNA疫苗能研制成功且通过临床测试安全有效的话。
那么因为mRNA疫苗生产更快，那么完成生产的时间，可以进一步提前到2021年的2月。
现在有很多团队在研究mRNA疫苗，有些已经开始了一期的临床试验。
不过，事情也有悲观一面：
在此之前，人类还没有一款成功研发的mRNA疫苗。
这一次能不能成功，谁也不敢下结论。有研究者也评论认为，mRNA疫苗已经发展了几十年了，但始终不太稳定，“如果能成功最好。”
审批，上市
疫苗的最后一步，审批。
这方面，中国，美国，欧盟…. 每个地方都有各自自己的规则。
有些国家的审批流程长达一年，需要完整的进行各种评估。 来确保疫苗是否像制药厂商说的那样安全。
如果这一步能加快，没有那些繁琐的手续，调度一切资源和科学力量，尽快审批完毕。
那么新冠疫苗的面市又抢到几个月的宝贵时间。
所以，如果审批也能得到各种加速的话，那么最终能用的疫苗大概会在2021年2月完成。
而到2021年8月就可以最终通过审批，正式上市，给民众使用。
这样，
我们终于把疫苗研制这个18年的流程，
压缩到了18个月。
然而，在这样的过程中，
我们看到了太多的如果……
如果我们能把之前SARS和MERS的经验用在新冠上…
如果直接套用这样的流程是有效的…
如果临床一期没有安全问题…
如果在临床二三期里，疫苗真的发挥了防护效果…
如果我们尝试的各种路线能有至少一种能通过所有临床测试..
如果mRNA疫苗能成功有效…
一路看下来，可以毫不夸张地说，让新冠疫苗在18个月内顺利面市，好比一个顶尖运动员，要完成从未尝试的，冲击新纪录的壮举。
在所有环节都不出错的情况下，还要超水平发挥，加上运气的加持，才能勉强达到这个目标（18个月）……
也因此，不少研究者对新冠疫苗在这么短时间内面市持悲观态度：
“艾滋病疫苗在2030年都不能指望出炉，它的研发已经耗费了50年了，新冠想在18个月内搞定？”
特效药暂时没有，疫苗的研发看起来也无比艰巨。
而现在工作在疫苗研究一线的科学工作者和各种医务工作者们，成了全人类未来对抗新冠的关键所在。
除了继续做好隔离防疫工作，也希望人类好运，新冠疫苗能提早面世……
Ref：
https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/30/opinion/coronavirus-covid-vaccine.html?action=click&module=Opinion&pgtype=Homepage?utm_source=digg
